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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

盘点不同球类运动，谁是“球中之王”？******

　　近日，在世界杯比赛中

　　葡萄牙队3比2险胜加纳队

　　下半场，C罗通过点球

　　帮助葡萄牙队取得领先

　　图源：FIFA

　　被判点球后C罗亲吻足球

　　他闭上双眼，深呼吸

　　然后助跑、果断起脚

　　皮球势大力沉直窜对方球门

　　图源：新华社

　　C罗也成为历史首位

　　连续五届世界杯取得进球的球员

　　大家观看比赛时有没有想过

　　在如此多的球类运动中

　　足球的球速是最快吗？

　　哪种球飞得最远？

　　球速之“王”竟然是它？

　　所有球类运动无非是用手、脚、球棒或球拍击打球，球的尺寸、形状和重量差异使得它们具有不同的速度以及运动轨迹。

　　那么问题来了，在这些球类运动中，速度最快的是哪种球？是令人热血沸腾的足球，是挥汗如雨的网球，还是快得看不清轨迹的乒乓球？

　　图源：摄图网

　　答案其实是外形最不像球的羽毛球。

　　目前吉尼斯官方认可的最快的羽毛球记录来自丹麦选手科丁，2017年1月10日，在印度羽毛球超级联赛上，科丁在正式比赛中杀出一记速度高达426 公里/小时（约118 m/s）的杀球。这意味着什么？这个记录中羽毛球的最高速度，比“复兴号”动车组列车最高运行时速（400公里/小时）还要快。

　　图源：Physics of ball sports各种球类运动的最高运动速度

　　羽毛球为什么能飞得那么快？原因其实并不复杂，主要是因为羽毛球比较轻（重量只有5克），并且球拍足够长（不超过680mm）。

　　图源：Annu. Rev. Fluid Mech 各种球的尺寸、重量及速度等基本参数

　　球体在空中的运动往往只受到空气阻力和重力的作用，它的速度一般只会逐渐减小（篮球等例外）。想要获得最快的运动速度，球体需要在离开运动员接触的瞬间获得最大的加速度。相对于网球、足球和其它球体，羽毛球非常轻，因此同等大小的力在它身上则会产生更大的加速度。

　　图源：Physics of ball sports 高尔夫球和羽毛球的挥拍动作

　　最能“飞”的球——高尔夫球

　　高尔夫球是飞得最远的球，单次击球可以移动200米以上，标准高尔夫球场，一般布置18个球洞，总长度要控制在6002～6400米，球场面积50～75公顷（1公顷=10000平方米），实际大小要根据球场的地形来确定。

　　不仅如此，高尔夫还走出了地球，成为了首个星际间的球类运动项目。1971年2月6日，执行阿波罗14号任务的宇航员艾伦·谢帕德（Alan Shepard）挥动球杆在月球上打起了高尔夫球，从而使他成为有史以来第一位，也是目前唯一一位在月亮上打过高尔夫球的人。

　　图源：NASA 正在月球打高尔夫球的宇航员艾伦

　　高尔夫球有一个让人大跌眼镜的现象：越是光滑的高尔夫球，越是飞不远。

　　我们都认为，球形是最完美的形体，表面越是光滑，则在飞行的过程中，球面与大气的摩擦就越少，同等用力的情况下，理应飞得越远。但是，高尔夫球不是这样。

　　图源：《高尔夫50年》高尔夫球的变迁

　　毛根海教授所著《奇妙的流体运动科学》一书中，有这么一个数据：同等条件下，布满小酒窝的高尔夫球，它在飞行中所受到的阻力只有光滑球的一半，而飞行距离是光滑球的5倍。物体在流体中运动时，前后压力差所带来的阻力就叫做“形状阻力”。现代核潜艇使用“水滴型”外形就是为了减少形状阻力。

　　图源：科普中国

　　如上图，顶部的垂直竖版，其形体阻力最大，原因是其后方的“低压区”面积最大，第二个球体的低压区有所减少，直至底部的水滴型，其形状阻力最小。通过流体力学实验，人们发现，光滑的与布满小酒窝的球相比，后者产生的低压区面积更少。球上的无数小酒窝，它可以起到让空气紧贴球面的作用，这使得平滑的气流能顺着球体表面延伸到更靠后的位置时才产生分离。

　　图片来自航空航天工程师Jeffrey A. Scott

　　最受欢迎的球类运动——足球

　　无论是从影响力、参与人数还是赛事热度来看，足球都是当之无愧的世界第一运动。不过今天既然讲到球速和形体阻力的问题，那么我们也一起来看看足球缝线对足球轨迹的影响。

　　图源：百度百科

　　普天同庆足球是2010年南非世界杯决赛阶段设计的新款足球，也是最近几届世界杯中，最饱受批评的一个足球。在它还刚刚面世时，生产厂家就宣传说：这个球只用了8块表皮就将足球拼接完成，完美地包住了内胆，这是史上最圆的足球。

　　然而，这颗球却是守门员的“噩梦”。空气动力学家梅塔博士提出，“粗糙度的大小，决定了出现‘蝴蝶球效应’的最佳临界速度是多少。”

　　蝴蝶球轨迹蝴蝶球指的是球在空中飞行时几乎没有旋转，从而导致它的飞行轨迹不可预测，守门员很难判断。蝴蝶球的原理是球表面上有缝线，在飞行过程中，气流经过缝线时，会产生更多湍流，由于左右不对称，湍流增加了球侧面的偏转力。尾流左右摇摆，飞行飘忽不定，如飞舞蝴蝶。

　　图源：中国科普博览常规足球通常将32块球面通过缝线拼合而成，缝线的总长度以及缝线的深度决定了足球的光滑度，缝线越多越粗糙。常规足球一般在48公里每小时球速时才会产生最大化的“蝴蝶球效应”。

　　而普天同庆足球，由于其总缝线长度很短，导致其成为当时最光滑的足球，经过空气动力学试验，人们发现，在80～88公里每小时球速时，普天同庆才会产生最大化的蝴蝶球效应，而80公里左右时速恰恰是射门，以及任意球的典型球速。

　　END

　　资料来源：央视科教、科普中国、中国科普博览、知乎

　　整理：董小娴

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）